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Aricept Evess Tabletten sind für die symptomatische Behandlung von angezeigt: - Leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung wird mit 5 mg / Tag (once-a-day Dosierung) initiiert. Aricept Evess sollte oral, am Abend eingenommen werden, kurz vor dem Ruhestand. Die Tablette sollte auf die Zunge gelegt werden, und mit oder ohne Wasser vor dem Schlucken auflösen gelassen, nach Präferenzen des Patienten. Die 5 mg / Tag-Dosis sollte für mindestens einen Monat, um und steady-state-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden, damit beurteilt werden, um die frühesten klinischen Reaktionen auf die Behandlung zu ermöglichen, aufrecht erhalten werden. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg / Tag, kann die Dosis von Aricept Evess bis 10 mg / Tag erhöht werden (once-a-day Dosierung). Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg empfohlen. Dosen von mehr als 10 mg / Tag wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Die Behandlung sollte bei der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Diagnose sollte nach anerkannten Richtlinien erfolgen (zum Beispiel DSM IV, ICD-10). Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die regelmäßig Einnahme von Medikamenten für den Patienten überwacht. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Abkündigung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Hinweise auf eine therapeutische Wirkung ist nicht mehr vorhanden. Individuelle Reaktion auf Donepezil kann nicht vorhergesagt werden. Nach Absetzen der Behandlung wird eine allmähliche Nachlassen der positiven Wirkungen von Aricept gesehen. Nieren - und Leberinsuffizienz: Eine ähnliche Dosis Zeitplan kann für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion folgen, als Clearance von Donepezilhydrochlorid ist nicht von dieser Krankheit betroffen. Aufgrund einer möglichen erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz eine Dosissteigerung (siehe Abschnitt 5.2) sollte nach individueller Verträglichkeit durchgeführt werden. Es sind keine Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Aricept ist nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen. Aricept ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorid auf Donepezil, Piperidinderivate oder einem der sonstigen Bestandteile in der Formulierung verwendet. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Verwendung von Aricept bei Patienten mit schwerer Demenz, andere Arten von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen (zum Beispiel altersbedingten kognitiven Verfall), wurde nicht untersucht. Anaesthesia: Aricept, als Cholinesterase-Hemmer, ist wahrscheinlich Succinylcholintyp Typ Muskelrelaxation während der Anästhesie zu übertreiben. Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung, Cholinesterase-Inhibitoren haben vagotonen Effekte auf die Herzfrequenz (zum Beispiel Bradykardie). Das Potenzial für diese Maßnahme kann besonders wichtig, mit "Sick-Sinus-Syndrom" oder andere supraventrikuläre Herzreizleitungsbedingungen, wie sinoatrial oder AV-Block für die Patienten sein. Es gibt Berichte über Synkopen und Krampfanfälle gewesen. Bei der Untersuchung sollten solche Patienten die Möglichkeit eines Herzblocks oder lange sinusal Pausen in Betracht gezogen werden. Magen-Darm-Bedingungen: Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung von Geschwüren, z. B. die mit einer Geschichte von Magengeschwüren oder Empfängern gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), sollten für die Symptome überwacht werden. Jedoch zeigten die klinischen Studien mit Aricept keinen Anstieg, im Vergleich zu Placebo, in der Inzidenz von entweder Ulkuskrankheit oder Magen-Darm-Blutungen. Genitourinary: Obwohl nicht in klinischen Studien von Aricept beobachtet, Cholinomimetika kann Blase Obstruktion verursachen. Neurologische Bedingungen: Beschlagnahmungen: Cholinomimetika wird angenommen, dass ein gewisses Potenzial zu haben, verallgemeinert Krämpfe verursachen. Jedoch kann Anfallsaktivität auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein. Cholinomimetika können das Potenzial haben, zu verschärfen oder extrapyramidale Symptome auslösen. Malignes Neuroleptika-Syndrom (MNS): MNS, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung durch Hyperthermie gekennzeichnet, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte, wurde sehr selten in Verbindung mit Donepezil auftreten berichtet, insbesondere bei Patienten auch die gleichzeitig Antipsychotika. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen gehören. Wenn ein Patient ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS Anzeichen und Symptome MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Pulmonale Bedingungen: Aufgrund ihrer cholinomimetisch Aktionen, Cholinesterase-Hemmer sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung verschrieben werden. Die Verabreichung von Aricept gleichzeitig mit anderen Inhibitoren der Acetylcholinesterase, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden. Schwere Leberfunktionsstörung: Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz. Die Mortalität bei vaskulärer Demenz Clinical Trials Drei klinische Studien von 6 Monaten Dauer wurden Personen durchgeführt studieren, welche den NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VAD). Die NINDS-AIREN Kriterien entwickelt, um Patienten zu identifizieren, deren Demenz scheint vaskuläre Ursachen ausschließlich sein und Patienten mit Alzheimer-Krankheit auszuschließen. In der ersten Studie waren die Sterblichkeitsraten 2/198 (1,0%) auf Donepezilhydrochlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) auf Donepezilhydrochlorids 10 mg und 7/199 (3,5%) unter Placebo. In der zweiten Studie wurden die Sterblichkeitsraten 4/208 (1,9%) auf Donepezilhydrochlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) auf Donepezilhydrochlorids 10 mg und 1/193 (0,5%) unter Placebo. In der dritten Studie wurden die Mortalitätsraten 11/648 (1,7%) auf Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0%) unter Placebo. Die Mortalitätsrate für die drei VaD Studien im Donepezilhydrochlorids Gruppe kombiniert (1,7%) war numerisch höher als in der Placebo-Gruppe (1,1%), jedoch war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle bei Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo einnahmen scheinen aus verschiedenen Gefäßbedingten Ursachen zu führen, die in dieser älteren Bevölkerung mit zugrunde liegenden Gefäßerkrankung zu erwarten. Eine Analyse aller schweren nichttödlichen und tödlichen vaskuläre Ereignisse zeigten keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe im Vergleich zu Placebo. In gepoolten Studien der Alzheimer-Krankheit (n = 4146), und wenn diese Studien die Alzheimer-Krankheit mit anderen Demenz-Studien einschließlich der vaskulären Demenz Studien zusammengefasst wurden (insgesamt n = 6888) lag die Sterblichkeitsrate in den Placebo-Gruppen numerisch, dass in den Donepezilhydrochlorids Gruppen 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Donepezil-Hydrochlorid und / oder einem seiner Metaboliten nicht inhibieren den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin beim Menschen. Der Stoffwechsel von Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht betroffen. In vitro Studien haben, dass das Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und in untergeordnetem Maße gezeigt 2D6 sind in den Metabolismus von Donepezil beteiligt. Arzneimittelwechselwirkungsstudien in vitro zeigen durchgeführt, die Ketoconazol und Chinidin, Inhibitoren von CYP3A4 und 2D6 bzw. Donepezil Stoffwechsel hemmen. Daher werden diese und andere CYP3A4 Inhibitoren wie Itraconazol und Erythromycin, und CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, könnte den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol um etwa 30% Donepezil-Konzentrationen bedeuten. Enzym-Induktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Niveaus von Donepezil reduzieren. Da die Größe einer Hemmung oder auslösenden Wirkung nicht bekannt ist, sollte eine solche Arzneimittelkombinationen mit Vorsicht verwendet werden. Donepezil-Hydrochlorid hat das Potential zu interferieren mit Medikamenten anticholinerge Aktivität. Es gibt auch das Potenzial für die synergistische Aktivität bei gleichzeitiger Behandlung beteiligt Medikamente wie Succinylcholin, andere neuromuskuläre Blockierungsmittel oder cholinerge Agonisten oder Agenten Beta blockiert, die Auswirkungen auf die kardiale Erregungsleitung haben. 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben keine teratogene Wirkung gezeigt, aber haben peri und postnatalen Toxizität (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit) gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aricept sollte während der Schwangerschaft nur bei zwingender verwendet werden. Donepezil ist in der Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird und es gibt keine Studien an laktierenden Frauen. Daher Frauen auf Donepezil, dürfen nicht stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Fähigkeit, Maschinen zu und Nutzung Donepezil hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Demenz kann es zu Beeinträchtigung der Fahrleistung oder beeinträchtigen die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Donepezil kann Darüber hinaus induzieren Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe, vor allem zu Beginn oder bei Erhöhung der Dosis. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig die Fähigkeit der Patienten, die Donepezil bewerten komplexe Maschinen fortzusetzen Fahren oder beim Betrieb. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Durchfall, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit. Nebenwirkungen, die mehr als ein Einzelfall gemeldet sind unten aufgeführt, nach Systemorganklasse und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (1/10000) und nicht bekannt (der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklasse * Bei Patienten, bei Synkope oder Anfalls die Möglichkeit eines Herzblocks oder lange sinusal Pausen untersuchen sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4) ** Berichte über Halluzinationen, abnorme Träume, Alpträume, Agitation und aggressives Verhalten haben auf Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung. *** In Fällen ungeklärter Leberfunktionsstörungen, Entzug von Aricept Evess sollte in Betracht gezogen werden. Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach der Verabreichung einer einzigen oralen Dosis bei Mäusen und Ratten 45 und 32 mg / kg bzw. oder etwa 225 und 160-fachen der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg pro Tag. Dosisabhängige Anzeichen einer cholinergen Stimulation wurden bei Tieren und enthalten reduzierte spontane Bewegung, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, Atemdämpfung, Speicheln, Miosis, fasciculation und unteren Körperoberflächentemperatur beobachtet. Eine Überdosierung mit Cholinesterase-Hemmern kann durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speicheln, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krämpfe in cholinergen Krise gekennzeichnet führen. Muskelschwäche zu erhöhen ist eine Möglichkeit und kann zum Tod führen, wenn die Atemmuskulatur beteiligt sind. Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen genutzt werden. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin als Antidot für Aricept Überdosierung eingesetzt werden. Intravenös Atropinsulfat zu Wirkung titriert wird empfohlen: eine Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg IV mit weiteren Dosen auf der Basis klinischer Reaktion. Atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden mit anderen Cholinomimetika berichtet, wenn sie mit quartären Anticholinergika wie Glycopyrrolat gleichzeitig verabreicht werden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezil-Hydrochlorid und / oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden. 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Die Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer; ATC-Code N06DA02. Donepezil-Hydrochlorid ist eine spezifische und reversible Inhibitor der Acetylcholinesterase, der Cholinesterase vorherrschende im Gehirn. Donepezil-Hydrochlorid ist in vitro über 1000 mal potenter Inhibitor dieses Enzyms als von Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das außerhalb des zentralen Nervensystems vorhanden ist hauptsächlich. Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz in klinischen Studien teilnehmen, Verabreichung von Einzeltagesdosen von 5 mg oder 10 mg Aricept erzeugt Steady-State-Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität (in Erythrozytenmembranen gemessen) von 63,6% und 77,3%, bzw. wenn nach der Dosis gemessen. Die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutkörperchen von Donepezilhydrochlorid wurde auf Veränderungen in ADAS-cog, einem sensiblen Skala, die ausgewählte Aspekte der Kognition untersucht korreliert. Das Potenzial für Donepezilhydrochlorids den Kurs des zugrunde liegenden Neuropathologie zu verändern wurde nicht untersucht. Somit kann Aricept keine Auswirkungen auf den Verlauf der Krankheit zu haben, berücksichtigt werden. Die Wirksamkeit der Behandlung der Alzheimer-Demenz mit Aricept wurde in vier placebokontrollierten Studien, 2-Studien von 6 Monate lang und 2-Studien von 1-Jahres-Dauer untersucht. In den 6 Monaten klinischen Studie wurde eine Analyse zu dem Schluss, von Donepezil Behandlung erfolgt über eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien: der ADAS-Cog (ein Maß für die kognitive Leistung), die Clinician Interview Based Impression of Change mit der Betreuungsperson (ein Maß der globalen Funktion) und die Aktivitäten des täglichen Lebens Subscale der Clinical Dementia Rating Scale (ein Maß für die Fähigkeiten in Gemeindeangelegenheiten, zu Hause und Hobbys und persönliche Betreuung). Patienten, die die unten aufgeführten Kriterien erfüllt wurden Behandlung als positiv gewertet. Verbesserung der ADAS-Cog von mindestens 4 Punkte Keine Verschlechterung der CIBIC + Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens Subscale der Clinical Dementia Rating Scale Aricept erzeugte eine dosisabhängige statistisch signifikante Erhöhung der Prozentsatz der Patienten, die eine Behandlung Responder beurteilt wurden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption: Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Kurve in Verhältnis zu der Dosis ansteigt. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 70 Stunden, so dass die Verabreichung von mehreren Single-Tagesdosen führt schrittweise Annäherung an stationären Zustand. Ungefähre Steady-State wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Einmal im Steady-State-Plasma Donepezilhydrochlorids Konzentrationen und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität zeigen wenig Variabilität im Laufe des Tages. Lebensmittel nicht die Absorption von Donepezilhydrochlorid beeinflussen. Distribution: Donepezilhydrochlorid beträgt ca. 95% gebunden an humane Plasmaproteine. Das Plasmaprotein des aktiven Metaboliten 6-O-desmethyldonepezil Bindung ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedenen Körpergeweben wurde nicht abschliessend untersucht worden. Doch in einer Studie Massenbilanz bei gesunden männlichen Probanden durchgeführt, 240 Stunden nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis von 5 mg 14 C-markiertem Donepezilhydrochlorid, etwa 28% der Markierung blieb nicht wiederhergestellten. Dies legt nahe, dass Donepezilhydrochlorid und / oder seiner Metaboliten im Körper länger als 10 Tage anhalten kann. Metabolismus / Ausscheidung. Donepezil-Hydrochlorid ausgeschieden wird sowohl im Urin intakt und durch das Cytochrom P450-System zu mehreren Metaboliten metabolisiert, von denen nicht alle identifiziert. Nach der Verabreichung einer einzigen Dosis von 5 mg 14 C-markiertem Donepezilhydrochlorid, Plasma-Radioaktivität, ausgedrückt als Prozentsatz der verabreichten Dosis, anwesend war in erster Linie als intakte Donepezilhydrochlorids (30%), 6-O-desmethyldonepezil (11% nur Metabolit dass Aktivität zeigt ähnlich wie Donepezil-Hydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmethyldonepezil (7%) und das Glucuronid-Konjugat von 5-O-desmethyldonepezil (3%). Etwa 57% der gesamten Radioaktivität wurde aus dem Urin (17% als unverändertes Donepezil) zurückgewonnen, und 14,5% wurden aus dem Kot gewonnen, was darauf hindeutet, Biotransformation und Ausscheidung im Urin als die Hauptwege der Beseitigung. Es gibt keinen Beweis enterohepatische Rezirkulation von Donepezil-Hydrochlorid und / oder einem seiner Metaboliten vorzuschlagen. Plasma Donepezil-Konzentrationen sinken mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden. Geschlecht, Rasse und Rauchen Geschichte haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde bei gesunden älteren Probanden systematisch untersucht, oder in Alzheimer oder vaskulärer Demenz-Patienten nicht untersucht. mittlere Plasmaspiegel bei Patienten jedoch eng mit denen der jungen gesunden Freiwilligen vereinbart. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz war Donepezil Steady-State-Konzentrationen erhöht; bedeuten die AUC um 48% und die C max um 39% bedeuten (siehe Abschnitt 4.2). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Umfangreiche Tests an Versuchstieren hat gezeigt, dass diese Verbindung einige andere Effekte als die beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen im Einklang mit seiner Wirkung als cholinerge Stimulator verursacht (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil ist nicht mutagen in Bakterien und Säugetierzellmutationsassays. Einige klastogenen Effekte wurden in Konzentrationen in vitro beobachtet offen für die Zellen toxisch und mehr als 3000 mal die Steady-State-Plasmakonzentrationen. Keine klastogenen oder andere gentoxische Wirkungen wurden in der Maus-Mikrokern-Modell in vivo beobachtet. Es gab keine Anzeichen von onkogenen Potential in Langzeitstudien zur Kanzerogenität entweder in Ratten oder Mäusen. Donepezilhydrochlorid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei Ratten und war nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen, hatte aber eine geringe Wirkung auf Totgeburten und Früh Welpen Überleben, wenn sie bei der 50-fachen Humandosis an trächtigen Ratten verabreicht (siehe Abschnitt 4.6). 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
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